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Vengono scoperti nuovi obiettivi

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Vengono scoperti nuovi obiettivi

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Premessa

Il trattamento dei tumori solidi è entrato nell'era della terapia mirata e dell'immunoterapia, con inibitori ad ampio spettro continuamente approvati sia a livello nazionale che internazionale. L'individuazione di marcatori molecolari che indichino l'efficacia della terapia mirata e dell'immunoterapia ad ampio spettro è diventata particolarmente importante. Con l'avvento dell'era del trattamento di precisione dei tumori, i metodi diagnostici patologici convenzionali non sono più in grado di soddisfare le richieste cliniche. Le linee guida e i consensi sia nazionali che internazionali riconoscono il valore dei test molecolari completi basati sul sequenziamento di nuova generazione (NGS) nel guidare il trattamento clinico. La diagnosi completa e accurata dei geni tumorali è diventata un prerequisito per la diagnosi e il trattamento clinico.

Prendendo come esempio l'adenocarcinoma polmonare, la ricerca indica [1] che circa due terzi dei tumori polmonari presentano mutazioni geniche driver identificabili. I pazienti affetti da carcinoma polmonare con mutazioni del gene driver, se sottoposti a una terapia mirata di precisione, hanno un periodo di sopravvivenza più lungo rispetto ai pazienti senza mutazioni del gene. Inoltre, i pazienti affetti da carcinoma polmonare con mutazioni dei geni driver, se sottoposti a terapia mirata di precisione rispetto a quelli non sottoposti a terapia mirata, hanno anche un periodo di sopravvivenza più lungo.

Nota: sopravvivenza globale mediana (95% CI): Driver cancerogeno + nessun trattamento mirato, 2,38 (1,81-2,93); Driver cancerogeno + trattamento mirato, 3,49 (3,02-4,33); Nessun driver cancerogeno, 2,08 (1,84-2,46).

Con lo sviluppo di nuovi bersagli e di nuovi farmaci, in futuro un numero maggiore di pazienti avrà la possibilità di scegliere nuove opzioni di trattamento mirato con una migliore efficacia e minori effetti collaterali.

KRAS-G12D

Per quanto riguarda la mutazione KRAS-G12D, essa presenta il tasso di mutazione più elevato nell'adenocarcinoma polmonare (LUAD), nell'adenocarcinoma duttale del pancreas (PDAC) e nel cancro colorettale (CRC). La mutazione KRAS più comune nei tumori umani è KRAS-G12D, con una frequenza di mutazione di circa il 33%, ed è la mutazione dell'allele KRAS più prevalente nel PDAC (46%). Con l'introduzione di MRTX1133, è diventato possibile lo sviluppo di inibitori di piccole molecole che hanno come bersaglio diretto KRAS-G12D.

▲Distribuzione degli alleli KRAS in tipi di tumori selezionati

Classificazione degli inibitori di KRAS-G12D[2]

La mutazione KRAS-G12D, che ha la più alta percentuale di mutazioni RAS, è frequentemente riscontrata nei tumori solidi maligni. Tuttavia, attualmente mancano inibitori efficaci. Gli inibitori preclinici esistenti possono essere ampiamente classificati in classi peptidiche e non peptidiche. Gli inibitori peptidici devono affrontare sfide quali la scarsa permeabilità di membrana e le proprietà simili a quelle dei farmaci. D'altro canto, sono stati compiuti progressi significativi nello sviluppo di inibitori a piccole molecole all'interno della categoria non peptidica.

classificazione e caratteristiche degli inibitori di KRAS-G12D

NRG1

[3] NRG1 è un ligando che si lega a HER3 ed è frequentemente fuso nel cancro del polmone, del pancreas e in altri tipi di cancro. Riarrangiamenti di NRG1 sono stati riscontrati anche in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule e da carcinoma pancreatico, con conseguente aumento dell'espressione di NRG1, il che suggerisce un ruolo cancerogeno di NRG1. Inoltre, le fusioni di NRG1 sono comuni nel cancro del rene, della tiroide, della cistifellea, della vescica, delle ovaie, del pancreas, nonché nei sarcomi e nei tumori neuroendocrini, tra le altre neoplasie.

geni partner della fusione NRG1 scoperti in tumori di diversi organi[4]

MCLA-128: in 79 pazienti valutabili, il 70% dei pazienti ha registrato una contrazione del tumore dopo il trattamento di base[5].

L'FDA ha concesso la designazione di terapia innovativa a zenocutuzumab (MCLA-128) per il suo potenziale uso terapeutico in pazienti affetti da carcinoma pancreatico positivo alla fusione NRG1 in fase avanzata, non resecabile o metastatico, che hanno subito una progressione della malattia dopo una precedente terapia sistemica o che non dispongono di opzioni alternative soddisfacenti.

I dati presentati al meeting annuale ASCO 2022 hanno rivelato che, a un follow-up mediano di 6,3 mesi, il tasso di risposta obiettiva (ORR) indotto da zenocutuzumab è stato del 34% (95% CI, 24%-46%), con una contrazione del tumore fino al 70% dei pazienti. L'ORR per i pazienti affetti da adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è stato del 42% (95% CI, 20%-67%).

Trop-2

Il Trop-2 è anche un marcatore prognostico negativo in vari tumori solidi come il cancro al seno, il cancro ovarico, il cancro alla prostata, il carcinoma epatocellulare e il carcinoma orale a cellule squamose. In particolare, la sovraespressione di Trop-2 è significativamente associata alla prognosi dei tumori riproduttivi e gastrointestinali femminili.

Trodelvy (sacituzumab govitecan) è il primo e attualmente l'unico coniugato anticorpo-farmaco (ADC) mirato a Trop-2 approvato e commercializzato. Viene utilizzato per il carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o metastatico e sono stati riportati risultati sperimentali che confrontano Trodelvy con la chemioterapia in monoterapia [6].

L'SG è attualmente in fase di sperimentazione in diversi studi clinici sui tumori solidi

studi clinici rappresentativi sulla SG[7]

TROPION-Lung08: studio di fase III di datopotamab deruxtecan + pembrolizumab come trattamento di prima linea per NSCLC avanzato: il tasso di risposta obiettiva (ORR) di Dato-DXd in combinazione con pembrolizumab come trattamento di prima linea è del 62% (8/13 pazienti), con un tasso di controllo della malattia del 100% [8].

disegno dello studio ▲TROPION-Lung08

Riassunto dei farmaci in sperimentazione correlati:

HER3

HER3 è il terzo membro della famiglia HER, dopo EGFR (noto anche come HER1) e HER2. La sovraespressione di HER3 funge da meccanismo di aggiramento per varie terapie mirate, contribuendo alla resistenza a diversi farmaci. L'interesse per il target di HER3 persiste e continuano a emergere nuovi meccanismi e strategie terapeutiche mirate a HER3, tra cui i coniugati anticorpo-farmaco (ADC) diretti a HER3, che sono attivamente studiati in un'ampia gamma di ricerche sul cancro [9].

riassunto della ricerca sui farmaci ADC

Riassunto

Oltre ai suddetti bersagli emergenti, esistono molti altri importanti bersagli che possono essere utilizzati nello sviluppo di farmaci antitumorali ad ampio spettro, ognuno dei quali ha raggiunto diversi progressi nella ricerca. Con i continui aggiornamenti e sviluppi dei test di diagnostica molecolare, le opzioni per le terapie mirate possono diventare più complete, offrendo continuamente opportunità di trattamento ai pazienti oncologici. Si prevede che questa sarà una delle importanti direzioni future del trattamento del cancro.

Riferimenti

[1]Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.

[2] Stato attuale della ricerca sugli inibitori G12D mirati al KRAS

[3]www.oncokb.org/gene/NRG1

[4]Genes Chromosomes Cancer. 2021;60:474-481

[5]https://www.onclive.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-zenocutuzumab-for-nrg1-pancreatic-cancer

[6]Sito ufficiale della FDA

[7]doi.org/10.1016/j.bbcan.2023.188902

[8]Future Oncol. (2023) 19(21), 1461-1472

[9]Clin Cancer Res 2021;27:3528-39

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