Un articolo per comprendere i progressi nel trattamento del tumore al polmone in fase iniziale - terapia mirata VS immunoterapia

Un articolo per comprendere i progressi nel trattamento del tumore al polmone in fase iniziale - terapia mirata VS immunoterapia

Nella pratica clinica, il trattamento più comune per il NSCLC in stadio precoce (tumore del polmone non a piccole cellule) è quello chirurgico. Tuttavia, le esigenze di terapia adiuvante e neoadiuvante in questa popolazione non sono state pienamente soddisfatte. Dato il rischio significativo di recidiva post-operatoria e di morte, è urgente migliorare gli esiti del trattamento del NSCLC resecabile. La chemioterapia tradizionale ha mostrato benefici limitati nella terapia adiuvante e neoadiuvante del NSCLC, con un aumento del tasso di sopravvivenza a 5 anni rispettivamente del 5,4% e del 5%. Negli ultimi anni, il rapido sviluppo della terapia mirata e dell'immunoterapia ha migliorato notevolmente i risultati di sopravvivenza dei pazienti con NSCLC avanzato. Sulla base di questi progressi, il loro valore applicativo nei pazienti con NSCLC in stadio precoce è diventato una direzione di esplorazione privilegiata.

Terapia mirata

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Terapia mirata adiuvante guidata dalle mutazioni dell'EGFR per il carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile

Nel 2020, lo studio ADAURA ha annunciato il raggiungimento dell'endpoint primario di sopravvivenza libera da malattia (DFS). La terapia adiuvante con Osimertinib è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel dicembre 2020 e dalla National Medical Products Administration (NMPA) nell'aprile 2021. Nel 2023, lo studio ADAURA ha dimostrato la trasformazione del beneficio della DFS in beneficio della sopravvivenza globale (OS) ed è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM). Nei pazienti con malattia in stadio II-IIIA, i tempi mediani di follow-up per il gruppo osimertinib e il gruppo placebo sono stati rispettivamente di 59,9 mesi e 56,2 mesi, con tassi di OS a 5 anni rispettivamente dell'85% e del 73% e un hazard ratio (HR) di 0,49 (95,03% CI, 0,33-0,73, P＜0,001). Nei pazienti con malattia in stadio II-IIIA, i tempi mediani di follow-up per il gruppo osimertinib e il gruppo placebo sono stati rispettivamente di 60,4 mesi e 59,4 mesi, con tassi di OS a 5 anni rispettivamente dell'88% e del 78% e un hazard ratio (HR) di 0,49 (95,03% CI, 0,34-0,70, P＜0,001). Anche l'analisi di sottogruppo ha mostrato benefici indipendentemente dalla precedente chemioterapia adiuvante (gli HR di OS erano rispettivamente 0,49 e 0,47). Ciò conferma ulteriormente che osimertinib come terapia adiuvante post-operatoria è meritevole di essere considerato il "gold standard" per il trattamento dei pazienti NSCLC positivi alla mutazione di EGFR.

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Carcinoma polmonare non a piccole cellule operabile ALK-positivo terapia adiuvante mirata[6]

ALINA è uno studio clinico internazionale multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase III, progettato per esplorare l'efficacia e la sicurezza di alectinib rispetto alla chemioterapia a base di platino come terapia adiuvante nei pazienti NSCLC ALK-positivi in stadio iniziale. È anche il primo e attualmente unico studio clinico di fase III al mondo a dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo in stadio precoce sottoposti a terapia adiuvante post-operatoria.

Nella popolazione II-IIIA, il follow-up mediano per il gruppo alectinib è stato di 27,9 mesi (rispetto a 27,8 mesi per il gruppo chemioterapia), con un beneficio significativo in termini di DFS osservato nel gruppo alectinib rispetto al gruppo chemioterapia (HR 0,24; 95% CI 0,13-0,45; P<0,0001). Nella popolazione ITT, il follow-up mediano per alectinib è stato di 27,8 mesi (rispetto a 28,4 mesi per il gruppo chemioterapia), e anche in questo caso è stato osservato un beneficio in termini di DFS nel gruppo alectinib (HR 0,24; 95% CI 0,13-0,43; P<0,0001), indicando una riduzione del 76% del rischio di recidiva o morte con la terapia adiuvante con alectinib.

Curva K-M della DFS per i pazienti in stadio II-IIIA

Curva K-M di DFS per la popolazione ITT (pazienti in stadio IB-IIIA)

Terapia immunitaria

CheckMate-816 è il primo studio clinico di Fase III sulla terapia immune neoadiuvante, che ha incluso 358 pazienti con NSCLC in stadio IB (≥4cm) o ⅢA. In occasione del meeting annuale dell'American Association for Cancer Research (AACR) del 2021, sono stati annunciati i dati relativi a uno degli endpoint principali dello studio, il tasso di risposta patologica completa (pCR). I risultati hanno mostrato che rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante, nivolumab neoadiuvante più chemioterapia ha migliorato significativamente il tasso di pCR nei pazienti (24,0% vs. 2,2%, P <0,0001). Al meeting annuale dell'AACR del 2022, CheckMate-816 ha annunciato i risultati dell'EFS: rispetto alla sola chemioterapia, nivolumab più chemioterapia ha migliorato significativamente l'EFS dei pazienti (EFS mediana: 31,6 mesi vs. 20,8 mesi, HR=0,63, p=0,0052). Nel meeting ELCC del 2023, è stato aggiornato il follow-up a 3 anni dello studio CheckMate-816: l'EFS mediana nel gruppo sperimentale nivolumab più chemioterapia non era ancora stata raggiunta, mentre era di 21,1 mesi nel gruppo di controllo con chemioterapia (HR=0,68), con tassi di EFS a 3 anni del 57% e del 43% per i gruppi nivolumab più chemioterapia e chemioterapia da sola, rispettivamente. Con il prolungarsi del follow-up, le curve di OS del gruppo nivolumab più chemioterapia e del gruppo con sola chemioterapia sono diventate sempre più separate e la OS mediana per entrambi i gruppi non era ancora stata raggiunta (HR=0,62, p=0,0124), con un aumento del 14% del tasso di OS a 3 anni per il gruppo nivolumab più chemioterapia.

KEYNOTE-671 è attualmente l'unico studio su NSCLC precoce con significatività statistica, con OS e EFS come doppio endpoint primario, che ha ottenuto risultati positivi in entrambi gli endpoint. Dopo un follow-up mediano di 36,6 mesi, pembrolizumab combinato con la chemioterapia come terapia neoadiuvante, seguita da monoterapia adiuvante, migliora significativamente la OS dei pazienti: rispetto al gruppo di controllo, indipendentemente dall'espressione di PD-L1, i pazienti nel gruppo di trattamento con pembrolizumab hanno avuto una riduzione del 28% del rischio di morte (HR=0.72, 95% CI, P=0,00517), e la OS mediana nel gruppo pembrolizumab non è ancora stata raggiunta, con un tasso di OS a 3 anni del 71,3%, rispetto a 52,4 mesi e 64,0% nel gruppo di controllo, rispettivamente. Rispetto al placebo ± chemioterapia, il gruppo pembrolizumab ha mostrato un aumento della mEFS di quasi 2 anni e mezzo (47,2 mesi vs. 18,3 mesi, HR=0,59). I tassi di EFS a 3 anni nei due gruppi sono stati del 54,3% e del 35,4% [9].

Dati dello studio KEYNOTE-671

Dal punto di vista degli studi clinici combinati con l'immunoterapia adiuvante, l'inizio precoce dell'immunoterapia per i pazienti con NSCLC resecabile, seguito da una continuazione dell'immunoterapia nel periodo post-operatorio, può potenzialmente produrre maggiori benefici per i pazienti. Inoltre, dal punto di vista della risposta patologica, i pazienti che ottengono una pCR dimostrano risultati prognostici superiori.

Sintesi della ricerca sull'immunoterapia perioperatoria

Riassunto

La terapia adiuvante postoperatoria è una modalità di trattamento importante per ridurre la recidiva, prolungare la sopravvivenza e migliorare la qualità di vita dei pazienti con tumori NSCLC in stadio iniziale o medio dopo la resezione completa. Dalla classica chemioterapia adiuvante post-operatoria alla terapia adiuvante mirata con EGFR-TKI, stabilita da studi come ADAURA e ADJUVANT, la terapia adiuvante ha portato benefici clinici crescenti ai pazienti con NSCLC in stadio precoce e medio. In base alle attuali evidenze, il test di mutazione del gene EGFR è raccomandato per i pazienti con NSCLC in stadio precoce e medio, e le strategie di terapia adiuvante dovrebbero essere formulate in base allo stato di mutazione dell'EGFR e alla stadiazione del tumore.

L'immunoterapia è stata applicata ai pazienti affetti da carcinoma polmonare in fase perioperatoria, con diversi studi che hanno dato risultati positivi e le relative indicazioni approvate. Tuttavia, molte domande rimangono senza risposta, come ad esempio quali pazienti affetti da NSCLC possano beneficiare dell'immunoterapia perioperatoria, se il livello di espressione di PD-L1 sia il migliore o l'unico indicatore di beneficio, tutti elementi attualmente sconosciuti che richiedono ulteriori approfondimenti.

L'immunoterapia mirata e l'immunoterapia applicata ai pazienti affetti da carcinoma polmonare in fase iniziale hanno portato benefici tangibili, ma è importante riconoscere che nella pratica clinica ci sono ancora molte questioni che meritano di essere approfondite. Attendiamo con ansia gli sforzi di ricerca attuali e futuri per supportare l'ulteriore ottimizzazione delle strategie di trattamento, portando maggiori benefici clinici ai pazienti affetti da NSCLC resecabile in stadio precoce o medio e raggiungendo la guarigione del paziente.

Riferimenti

[1] 2023 WCLC.P1.25-06. Modelli di trattamento primario nel mondo reale nel carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio I-III P1.25.

[2] 2023 WCLC.WS02.07. Oltre lo scacco matto 816: qual è il futuro dell'immuno-oncologia perioperatoria (IO).

[3] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3552-9.

[4] Gruppo di collaborazione per la meta-analisi del NSCLC. Lancet. 2014 May 3;383(9928):1561-71.

[5] N Engl J Med 2023; 389:137-147

[6] Benjamin J. Solomon, et al. Efficacia e sicurezza di alectinib adiuvante rispetto alla chemioterapia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK+ in stadio iniziale. 2023 ESMO. LBA2.

[7] N Engl J Med. 2022 Aug 11;387(6):571.

[8] P.M. Forde, J. Spicer, N. Girard, et al. Nivolumab neoadiuvante (N) + chemioterapia doppia a base di platino (C) per NSCLC resecabile: aggiornamento a 3 anni da CheckMate 816. 2023 ELCC. Abs 84O.

[9] Spicer JD, et al. Sopravvivenza complessiva nello studio KEYNOTE-671 di pembrolizumab perioperatorio per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio iniziale.2023 ESMO, LBA56.

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